目的

本研究的目的是比較第八版TNM分期中臨牀分期IA期非小細胞肺癌（NSCLC）部分實性瘤和純實性瘤的預後。

方法

我們在PubMed和Science網站上搜索了2018年11月31日之前發表的所有符合條件的文章。收集的數據包括總生存率（OS）、無病生存率（DFS）和無復發生存率（RFS）。用OS（純實性/部分實性）的危險比（HR）作爲區分效應的指標。所有研究中的純實性或部分實性腫瘤根據實性成分大小或第八版TNM分期進行匹配。

結果

共有7項研究納入meta分析，包括2037例臨牀IA期NSCLC患者。純實性患者的OS（HR 1.69，95%CI 1.21‒2.35，P=0.002）、DFS（HR 1.27，95%CI 1.07‒1.51，P=0.006）和RFS（HR 1.74，95%CI 1.08‒2.80，P=0.020）明顯較差。在亞組分析中，當meta分析僅限於T1a-1b（≤2cm）的肺癌時，單純實性瘤的預後低於部分實性瘤，無論是OS還是RFS。在腺癌亞組中，兩組在OS和RFS方面無差異，但DFS有顯著性差異。

結論

根據第8版TNM分期，臨牀IA期患者中部分實性瘤的預後可能優於純實性瘤，在T1a-1b（<2cm）亞組中結果相似。兩組肺腺癌中OS和RFS無顯著性差異。然而，我們發現DFS有顯著差異，這也可能提示部分實性瘤的預後較好。我們建議將同一T組分類的部分實性瘤和純實性瘤分開考慮。

引言

傳統上，純實性瘤被認爲比部分實性瘤更惡性。單純的實性瘤，即使在放射學上被發現很小，也有很高的淋巴結受累的可能性。然而，只有大約4%的部分實性瘤有淋巴結受累。此外，一些研究表明，實性成分的大小是預測IA期非小細胞肺癌（NSCLC）預後的更準確方法。相反，對於部分實性瘤，實性成分的直徑不是一個預後因素。Hattori顯示最大腫瘤大小僅適用於實性腫瘤。毛玻璃樣陰影（GGO）成分是一個更有利的預後指標，甚至一個小的GGO成分也表明肺腺癌患者的生存率更好。病理學上，大多數部分實性瘤是浸潤的。Hattori也報道了亞實性腫瘤與第七版TNM分類中每個臨牀T分類中的純實性瘤有顯著差異。

第八版TNM分期建議根據腫瘤大小描述T分類。美國癌症聯合委員會建議，在定義T類時，只考慮CT上實性成分的大小，或病理結果中浸潤成分的大小。實性成分大小相同的腫瘤可進一步分爲兩組：部分實性瘤和純實性瘤。因此，根據第八版分期，對於同一T期，部分實性瘤患者的預後是否與單純實性瘤患者相似，是否應該進行相似的治療尚不清楚。

近年來，根據第8版分期，一些研究報道兩組之間的預後沒有差異，而另一些研究發現部分實性瘤的預後更好。因此，我們的研究目的是比較純實性瘤和部分實性瘤的預後在臨牀分期IA患者中形態實性成分大小的預後差異，並探討最新版本中新提出的T描述的合理性。

方法

文獻檢索策略

分析是根據系統評審和meta分析指南（圖1）的首選報告項目進行的。主要步驟如下。我們在PubMed和Science數據庫網站上搜索了2018年11月31日之前發表的關於臨牀IA期肺腺癌患者部分實性瘤和純實性瘤的所有合格文章。關鍵詞搜索策略爲：（NSCLC或非小細胞肺癌或腺癌）和（部分實性和實性）或（混合實性）或（實性和亞實性）。沒有語言限制，但只包括人類研究。搜索到的文章然後進一步根據資格手動評估。

圖1.meta分析研究選擇過程流程圖

納入標準

兩位作者（Tian Jiang和Ming LI）獨立評估了每項已確定的研究，並列出了所有符合以下合格標準的研究：1）臨牀分期爲IA期肺腺癌患者的研究；2）部分實性瘤與純實性瘤在實性成分大小或第八版TNM分級基礎上的比較；3）部分實性瘤與純實性瘤的總生存率（OS）、無病生存率（DFS）或無復發生存率（RFS）比較；4）全文可得性。此外，當數據重疊或不足時，我們只包括最新或最完整的出版物。信件、社論、病例報告、評論、無關研究或非英語出版物等均被排除在外。

數據提取與分析

兩位作者（Tian Jiang和Ming LI）獨立收集了以下信息：作者姓名、發表年份、作者機構、研究設計、研究週期、入選部分實性瘤和純實性瘤數量、年齡、中位隨訪、危險比、95%可信區間（CI）和預後。主要結果是OS、DFS和RFS。在傾向性得分匹配後，我們選擇生存數據，以最小化選擇偏倚，混淆和匹配字符變量之間的影響。OS被定義爲從手術之日到任何原因死亡之日或最後一次隨訪之日的時間。DFS被認爲是從手術日期到第一個事件（復發、進展或任何原因死亡）或最後一次隨訪的時間。RFS的定義是從手術之日到癌症復發之日。數據是從文章文本、表格和圖表中提取的。獨立提取的數據集之間的任何差異都通過討論解決，直到達成共識。採用Newcastle-Ottawa，從選擇、可比性、暴露和結果四個主要方面對非隨機對照研究進行評估。

統計分析

我們使用Review Manager軟件（5.3版）進行meta分析。連續數據和二分數據分別採用95%CI和95%CI比值比（OR）的加權平均差進行分析。用Tierney報告的方法從文章圖中提取生存數據，用條件logistic迴歸計算純實性瘤與部分實性瘤的生存率。用P值和I2指數評估異質性。P值≤0.05被認爲具有統計學意義。I2<25%爲低異質性，25‒75%爲中等異質性，＞75%爲高異質性。根據異質性的顯著性選擇隨機效應或固定效應。將納入的研究逐一排除，進行敏感性分析。用漏斗圖評價發表偏倚。

結果

研究和患者特徵

通過PubMed和Science網站檢索，共篩選出1531篇論文摘要，剔除重複、信件、社論、病例報告或其他無關研究，共有16篇論文被評爲合格。七項研究被認爲符合上述納入標準，以進行進一步的meta分析。七項研究都是觀察報告。值得注意的是，2016年發表的Hwang的一項研究被排除在外，因爲與同一作者的其他研究的數據重疊。研究特徵的回顧見表1，部分實性瘤和純實性瘤的詳細分期見表2。在第八版的基礎上，根據實性成分的大小，對所有納入進一步meat分析的研究中的部分實性或純實性腫瘤進行匹配。

表1.納入研究的主要特徵

表2部分實性瘤與純實性瘤肺癌分期比較研究的總結

部分實性瘤與純實性瘤的生存結局

共有5項研究，包括8個亞組，比較部分實性瘤和實性瘤以評估OS。三項研究顯示部分實性瘤有較好的生存率，而兩項研究顯示兩組的OS無差異。比較數據表明，部分實性瘤的OS優於純實性瘤（HR 1.69，95%CI 1.21‒2.35，P=0.002；圖2A）。四項研究的彙總數據表明，與純實性瘤相比，部分實性瘤在DFS中具有顯著優勢（HR 1.27，95%CI 1.07‒1.51，P=0.006；圖2B）。此外，包括六個亞組在內的三項研究提供了關於RFS的可用數據。純實性瘤和部分實性瘤的HR比較爲1.74（95%CI爲1.08‒2.80，P=0.020；圖2C）。綜合數據顯示，純實性瘤的RFS明顯短於部分實性瘤。將納入的研究逐一排除，進行敏感性分析。異質性測試顯示OS（Chi2=40.36，df=6，P<0.001，I2=85%）和RFS（Chi2=40.95，df=5，P<0.001，I2=88%）的異質性較高，而DFS（Chi2=4.02，df=3，P=0.260，I2=25%）的異質性較低。OS、DF和RFS的漏斗圖是對稱的（圖3）。

圖2.部分實性瘤與純實性瘤生存率的森林圖，包括OS（A）、DFS（B）和RFS（C）

圖3.部分實性瘤和純實性瘤的OS（A）、DFS（B）和RFS（C）漏斗圖

T1a-1b（≤2cm）肺癌部分實性瘤與純實性瘤的生存結局

然後根據腫瘤大小進行亞組分析。當meta分析僅限於三項和兩項研究，即T1a-1b（≤2cm）肺癌的數據時，單純實性瘤在OS和RFS方面可能低於部分實性瘤。綜合HR爲1.91（95%CI 1.22‒2.99，P=0.005；圖4A）和2.33（95%CI 1.62‒3.35，P<0.001）；圖4b）。然而，合併數據顯示兩組間無顯著dfs差異（hr>

圖4 .T1a-1b（≤2cm）肺癌部分實性瘤與純實性瘤生存率的森林圖。包括OS（A）、RFS（B）和DFS（C）

圖5. T1a-1b（≤2cm）肺癌部分實性瘤與純實性瘤OS（A）、DFS（B）和RFS（C）的漏斗圖。

肺腺癌部分實性瘤與純實性瘤的生存結局

當我們根據病理結果將試驗分層並比較肺腺癌純實性瘤和部分實性瘤的預後時，我們沒有發現OS（HR 1.22，95%CI 0.57‒2.59，P=0.610；圖6A）和RFS（HR 1.43，95%CI 0.91‒2.26，P=0.130；圖6B）的顯著趨勢。然而，我們發現在DFS中有明顯的相互作用，與部分實性瘤相比，純實性瘤的風險顯著增加（HR 1.30，95%CI 1.07‒1.58，P=0.009；圖6C）。肺腺癌OS的異質性很高（Chi2=8.60，df=2，P=0.010，I2=77%），DFS爲中度（Chi2=3.86，df=2，P=0.150，I2=48%），RFS較低（Chi2=0.49，df=2，P=0.780，I2=0%）。將納入的研究逐一排除，進行敏感性分析。OS、DF和RFS的漏斗圖是對稱的（圖7）。

圖6.肺腺癌部分實性瘤與純實性瘤生存率的森林圖。包括OS（A）、RFS（B）和DFS（C）

圖7.肺腺癌部分實性瘤和純實性瘤的OS（A）、DFS（B）和RFS（C）漏斗圖。

討論

第八版分類建議根據實性成分的大小描述T分期。根據新版分類的上下文，我們很難區分放射學上的部分實性瘤和純實性瘤，因爲如果兩者具有相同的成分大小，它們都屬於同一T分類。此外，以往的研究表明部分實性瘤和純實性瘤的預後存在顯著差異。因此，有必要確定部分實性瘤和純實性瘤的預後是否相似，以及考慮是否將同一T分類的這兩組分開。

一項來自Hattori的回顧性研究先前證明了GGO成分在T分類中的重要性。Hattori揭示了實性成分的大小和GGO成分的存在被認爲是OS的獨立預後因素。研究結果還表明，即使在同一T分類中，部分實性瘤和純實性瘤的病理結果和生存率也有顯著差異。Shin的一項研究表明，儘管部分實性瘤的最大腫瘤體積比純實性瘤大，但部分實性瘤的預後仍然較好。在Tsutani的一份報告中，在實性成分大小匹配後，發現純實性腫瘤與部分實性腫瘤相比，惡性程度更高，DFS更差。然而，最近兩項回顧性研究的結果與上述研究結果不一致，其中部分實性和純實性之間的區別可能不被認爲是重要的。

在meta分析中，部分實性瘤比純實性瘤預後更好（OS:HR 1.69，95%CI 1.21‒2.35，P=0.002；DFS:HR 1.27，95%CI 1.07‒1.51，P=0.006；RFS:HR 1.74，95%CI 1.08‒2.80，P=0.020）。除腫瘤大小外，其他一些預測預後的因素可能導致兩組預後的差異。例如，SUVmax被報道爲惡性行爲的一個重要預測因子，純實性瘤與SUVmax值高相關，因此具有更大的惡性潛能。Tsutani進行了匹配分析，以比較純實性瘤和部分實性瘤具有相同實體成分的生存結果。結果表明，單純實性瘤多與SUVmax值高、預後差有關。然而，在實性成分大小和SUVmax值匹配後，兩組的預後差異消失。此外，單純實性肺腺癌和部分實性肺腺癌的優勢亞型存在差異，從而可能導致預後的差異。鱗屑亞型預後較好，而實性和微乳頭狀亞型預後較差。實性和微乳頭狀亞型常見於純實性肺腫瘤。相反，即使實性成分大小相同，最大腫瘤大小也較大，部分實性腺癌在鱗屑狀亞型中所佔比例較高。總的來說，我們的meat分析結果表明部分實性瘤與良好的預後相關，這可能挑戰第八版TNM肺癌分類的合理性。

爲了消除文獻中不同分期系統的偏見，我們根據腫瘤大小對試驗進行分層。Hwang研究的亞組分析顯示，只有部分實性瘤的實性成分≤2cm時，其預後（DFS和OS）比純實性瘤好，而部分實體瘤的實體成分大於2cm時，預後不好。因此，隨着實性成分大小的增加，部分實性瘤的預後明顯惡化，接近純實性瘤。然而，SU發現部分實性瘤的實性成分≤2cm或2-3cm時顯示出明顯較長的RFS。由於缺乏證據，單純實性瘤和部分實性瘤的預後是否因實性成分大小的增加而不同，目前尚不清楚。在分層分析中，對於T1a-1b期（≤2cm）肺癌也得到了類似的結果。結果顯示部分實性瘤比單純實性瘤具有更好的OS和RFS。有趣的是，T1a-1b亞組的OS、RFS和DFS的HRs均較高。Hattori揭露即使是小的（<2釐米）純實性瘤在亞肺葉切除術後也有頻繁的局部區域復發。根據以往的研究和我們的結果，對於單純的實性瘤，即使是小的腫瘤，亞肺葉切除術都是非常謹慎的，只要實性成分大小符合標準，部分實體瘤也可能是合適的。

在基於病理學結果的分層分析中，我們發現肺腺癌部分實性瘤和純實性瘤的OS和RFS沒有明顯的差異，結果與以前的研究結果一致，但與Hwang的研究結果不一致。然而，在Hwang的研究中，只有少數復發或死亡在部分實性瘤中見到。由於肺腺癌有其獨特的生物學特性，這些效應也可能被發現。Fukui和Kawase都報道了I期腺癌患者的OS明顯優於I期鱗狀細胞癌患者。因此，部分實性瘤與單純實性瘤在腺癌方面的預後差異似乎有所降低。然而，這一結果需要謹慎解釋。首先，用於腺癌分析的文章有限。其次，雖然OS和RFS沒有明顯的趨勢，但我們檢測到DFS有明顯的相互作用，純實性瘤的風險明顯高於部分實性瘤（HR 1.30，95%CI 1.07‒1.58，P=0.009），確實符合Shin的文章，由於酪氨酸激酶抑制劑或免疫治療對某些復發或轉移的腺癌有效，OS可能不是比較兩組腺癌的最佳參數。第三，在Yamanashi的文章中，他們用傾向性得分匹配的方法對兩組進行了比較，因此RFS的HR差異可能會消失。因此，我們希望有更多的研究來進一步探討腺癌純實性瘤和部分實性瘤的生存結局。

侷限性

這項meta分析的主要侷限性在於僅包括7項研究，所有研究都是回顧性的。進一步的侷限性在於，研究在病理結果、腫瘤大小、腫瘤評價方法、部分實性瘤GGO比值、治療方案等方面存在差異。例如，我們注意到外科手術對部分實性瘤和純實性瘤預後的影響。就手術方式而言，肺亞葉切除術適用於純磨玻璃結節或放射無浸潤的部分實性瘤，而肺葉切除術伴系統或選擇性淋巴結取樣則適用於純實性或放射學有浸潤的部分實性瘤。然而，各種手術方法是否可能影響部分實性瘤和純實性瘤對預後的影響有待進一步研究。在目前的研究中，我們根據腫瘤大小和腫瘤類型對研究進行分層，以減少偏倚。然而，由於缺乏數據，沒有對其他分組進行更詳細的分析。爲了得到更可靠的結論，今後還需要進行大樣本和隨機對照試驗的研究。

結論

綜上所述，根據第8版TNM分期，臨牀IA期患者中部分實性瘤的預後優於純實性瘤，在T1a-1b（<2cm）亞組中結果相似。雖然兩組肺腺癌的OS和RFS無顯著性差異，但DFS有顯著性差異，提示部分實性瘤預後較好。我們建議同一T組分類別的部分實性瘤和純實性瘤分開考慮。

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