腫瘤免疫治療到底哪些患者敏感、哪些患者耐藥，則需要尋找有效的生物標誌物來預測。這算個老大難問題了。PD-L1水平、腫瘤突變負荷（TMB）等等標誌物已經有一些研究支持，但是至今我們還沒有一個預測效果好、又方便測定的標誌物。

近期，《自然醫學》雜誌背靠背發表了兩項研究，提出了一種新的預測標誌物，血漿白介素-8（IL-8）水平！兩項研究分別回顧了有關PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑的臨牀研究，分析了近3000名患者，發現基線IL-8水平與預後不良顯著相關[1,2]！

進一步分析顯示，高IL-8水平與更高的腫瘤嗜中性粒細胞/單核細胞浸潤、更差的T細胞功能、更弱的抗原遞呈有關。

一方面，IL-8水平可以作爲免疫治療受益人羣的標記物；另一方面，以高IL-8表達作爲靶點，開發新的治療方法，或許是免疫檢查點抑制劑耐藥的一個關鍵破局點。

高IL-8水平與免疫抑制細胞腫瘤浸潤、T細胞功能不良、患者預後更差有關

IL-8是一種細胞因子，有CXCR1和CXCR2兩個受體。IL-8由單核細胞、內皮細胞和各種上皮細胞產生，參與感染反應、炎症反應和癌症發生[3]。IL-8可以招募嗜中性粒細胞，刺激血管生成和腫瘤細胞的增殖，此前研究也有發現，較高的IL-8水平與腫瘤分級/分期更晚、腫瘤負荷更高有關[3,4]。

但是，IL-8與免疫治療預後之間的關係，尚且還沒有在大規模的臨牀研究中得到證實。

今天要介紹的第一項研究主要關注的是IL-8與PD-1抑制劑，也包括PD-1抑制劑與CTLA-4抑制劑的聯合應用，總共納入了4項3期臨牀研究，CheckMate 067（黑色素瘤）、CheckMate 017（鱗狀非小細胞肺癌）、CheckMate 057（非鱗狀非小細胞肺癌）和CheckMate 025（腎細胞癌），調查了1344名患者的血漿IL-8水平。

總的來說，有27.1%-34.3%的患者基線血漿IL-8水平≥23pg/ml，這部分患者明顯總生存期更短。影響最嚴重的還要數在CheckMate 067研究中採用PD-1+CTLA-4雙免疫治療聯合的黑色素瘤患者，高IL-8與低IL-8水平患者之間的生存風險比竟然超過3倍。

不過，IL-8與預後的負相關也不僅限於雙免疫這一組，免疫治療單藥、雙藥、與mTOR抑制劑依維莫司聯用或與化療多西他賽聯用，都表現出了這一相關性。

另外，分析結果顯示IL-8水平和PD-L1表達相關性很低，可以認爲IL-8對生存的影響是獨立的。

高IL-8水平患者OS更短

爲了進一步評估IL-8的作用，研究者們還分析了血漿IL-8水平、腫瘤關鍵免疫轉錄物質的表達以及循環免疫細胞羣之間的關係。血漿IL-8水平與腫瘤中CXCL8基因表達、嗜中性粒細胞/單核細胞計數呈正相關。腫瘤中IL-8的水平則與腫瘤中IFN-γ、T細胞浸潤相關轉錄負相關。

這說明，IL-8存在對適應性免疫的抑制作用，影響抗原遞呈和效應T細胞的抗腫瘤活性，腫瘤來源的IL-8還與免疫耐受髓樣細胞浸潤有關係。

紅色表示正相關，藍色表示負相關

大小表示相關性強弱

第二項研究關注的則是PD-L1抑制劑，納入了3項臨牀研究：IMvigor 210（轉移性尿路上皮癌，2期）、IMvigor 211（轉移性尿路上皮癌，3期）、IMmotion 150（轉移性腎細胞癌，2期）。研究分析了所有1445名患者的血漿IL-8，還進一步評估了腫瘤及外周血單核細胞的RNA表達。

與第一項研究結果類似，IL-8水平較高同樣與較差的預後有關。另外，這項研究中有一個小小的新發現，雖然在統計學上沒有顯著差異，但是血漿IL-8水平對免疫治療單藥組的影響似乎比聯合用藥組更加明顯。

高IL-8水平患者預後更差（局部）

研究者進一步對5名響應免疫治療的患者和5名耐藥患者的外周血單核細胞亞羣進行了RNA測序。

IL-8在髓細胞中表達更高，且與響應免疫治療的患者相比，耐藥患者體內產生IL-8的髓細胞和淋巴細胞比例更高，IL-8水平也更高。在IL-8高表達的髓細胞中，炎症基因表達更高，與抗原遞呈相關的基因，比如人類白細胞抗原（HLA）和IFN-γ誘導基因都有所下調。

同樣的，研究者也發現，IL-8也存在對T細胞功能的抑制。在低IL-8水平的患者中，CD8+T細胞活化標記表達水平更高。這表明高IL-8很可能導致對抗腫瘤免疫的抑制，而靶向IL-8則是破解免疫治療耐藥的一種潛在方法。

響應免疫治療和耐藥患者之間IL-8表達存在顯著差異

總結一下，這兩項研究提出，IL-8可能是免疫檢查點抑制劑耐藥的驅動因素。除了對直接執行抗腫瘤免疫的T細胞的影響之外，免疫抑制性髓細胞的浸潤也是關鍵。

尋找免疫治療預後標誌物是長期以來科學家們的努力方向，血漿IL-8水平則爲我們提供了一個新的可靠的、容易測量的選擇。當然，這還需要前瞻性研究的進一步驗證。

此外，這兩項研究也提出了IL-8本身在免疫治療中的關鍵角色。對IL-8作用的抑制，作爲單獨的抗腫瘤治療，又或者作爲免疫治療的輔助，都是值得探索的，目前也已經有一些早期的研究正在進行了[5]。

希望免疫治療越走越好。

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