在開國皇帝中，朱元璋無疑是最多疑的，沒有之一。朱元璋這種多疑的心理，並不是在明朝建立之後，爲捍衛皇權而氾濫起來，事實上，早在創業時期，朱元璋便有較爲嚴重的猜疑心理。

朱元璋對武將缺乏信任，時常擔心武將們叛變，這種憂慮感完全不下於趙匡胤。所以，每當武將出徵在外，朱元璋總要將他們的家屬照顧起來（其實就是以其家屬爲人質，以免武將叛變）。

徐達、常遇春等朱元璋器重的將領，深知朱元璋的秉性，在朱元璋面前表現得總是很低調，從不敢居功自傲。有一次，常遇春打了一個漂亮的勝戰，朱元璋派人表彰他，常遇春馬上表示：這都是朱元璋的功勞，是朱元璋指導有方。

不僅猜疑武將，朱元璋也猜疑文臣，這點他和趙匡胤很不一樣。明朝建立後，朱元璋設置錦衣衛，專門打探朝臣的生活和隱私，連文臣也在他的監視之下。

一日，有個叫錢宰的大臣在家中做了一句詩：四鼓咚咚起着衣，午門朝見尚嫌遲，吐槽在朝廷上班辛苦。沒想到這句詩很快就被朱元璋知曉。顯然，錢宰也在錦衣衛的監視之下，儘管他已經是個鬚髮皆白、年近八旬的老頭。

次日錢宰上朝，朱元璋對他說：“昨天你詩作得還可以，不過，朕並沒有嫌遲啊，改作憂字如何？”錢宰大驚，馬上回過味來，磕頭如搗蒜。朱元璋乘機說：“你既然嫌工作累，那朕就讓你回家好好睡吧。”

錢宰於是被准許退休。這對朱元璋時期的老臣而言，無疑是一項恩賜，因爲當時的大臣是幾乎沒有權利退休的。錢宰因爲年事已高，加上官職低微，是個無權無勢的翰林，所以才未被朱元璋猜忌，准許退休。但其他位高權重的文臣，就沒有錢宰這般幸運。

李善長同樣年近八旬，但由於他做過丞相，且與胡惟庸有交情，便遭到朱元璋的猜忌，全家七十多人被處死。還有宋濂，他是太子朱標的老師，一個七十多歲的老頭，竟也遭到朱元璋的猜忌，差點被處死。

不僅猜疑文臣武將，朱元璋連后妃也不放過，包括馬皇后。朱元璋稱帝后，便給馬皇后立下一條規矩，後宮不許干政。有一年，馬皇后不過問了句“天下百姓如今過得怎樣”，朱元璋便一臉不悅，認爲這是後宮干政的苗頭。

馬皇后當然也不高興，嚴肅地告訴朱元璋：你是百姓之父，我就是百姓之母，我關心自己的兒女，有何不可？朱元璋這才寬下心來。也就是馬皇后，若換作其他妃子，敢和朱元璋這樣說話，早就被賜白綾了。

李淑妃的遭遇足以證明這點。她根本沒有絲毫干政，甚至連半句關心百姓的話也沒說過，但還是遭到了朱元璋的猜忌。

李淑妃是朱元璋最寵幸的妃子，在後宮的地位，僅次於馬皇后。馬皇后去世後，朱元璋不再立皇后，但讓李淑妃掌管後宮，李淑妃成了無冠之後。李淑妃精明能幹，深得衆心，將後宮打理得井井有條。但她萬萬沒想到，這反而成爲被朱元璋猜忌的重要原因。

朱元璋駕崩前，下令將李淑妃的兄長召入宮中，並李淑妃叫到面前，意味深長地說了九個字：“去和你兄長見個面吧！”

聰明的李淑妃馬上意識到，朱元璋想讓她自盡。和兄長見過面後，李淑妃大哭一場，旋即上吊自殺。

李淑妃死後，其兄長悲痛不已，撫屍痛哭。他不明白，向來賢惠的妹子，爲何會被朱元璋賜死？朱元璋告訴他：“朕不是不知你妹妹賢惠，但你妹妹也太能幹了，朕擔心她會變成第二個武后。”

其實，李淑妃僅僅只是在後宮深得衆心，與朝臣完全沒有往來，根本不具備任何做武則天的條件。而且，當時建文帝已經成年，不再是弄人擺佈的娃娃，也絕不可能讓李淑妃垂簾聽政。

朱元璋的猜疑之心可見一斑。可惜，朱元璋千防萬防，唯獨沒有防範自己的兒子，結果威脅建文帝皇位的恰恰是自己的親生兒子——皇四子燕王朱棣。